Nature子刊：从结构上揭示转运蛋白CLC的激活机制

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院、华盛顿大学和爱荷华大学的研究人员前所未有地揭示了一个重要但难以研究的蛋白家族——CLC的分子工作原理。相关研究结果近期发表在Nature Structural & Molecular Biology期刊上，论文标题为“Structural basis of pH-dependent activation in a CLC transporter”。

CLC通过调节细胞中氯离子和其他离子的水平以及维持细胞内称为溶酶体的小型废物处理区室的酸度，在生物学中发挥着重要作用。人类 CLC 基因突变会导致疾病，影响肌肉、大脑、骨骼、免疫系统和其他器官。

尽管CLC的重要性不言而喻，但它们一直是科学家们的挑战目标，因为研究它们复杂的膜结合结构，特别是确定这些结构如何开放和关闭以实现离子流动，是非常困难的。

在这项新的研究中，这些作者利用单颗粒低温电镜和先进的荧光成像技术，详细描述了大肠杆菌CLC（CLC-ec1）---人类CLC的原型模型---在已知保持开放或关闭的条件下的分子运动。他们发现，在激活条件下，双管CLC 结构发生了令人惊讶的广泛重排，它的两半之间的部分分界线变薄，以允许质子和氯离子流动。

图片来自Nature Structural & Molecular Biology, 2024, doi:10.1038/s41594-023-01210-5

人类CLC突变导致疾病的机制一直不甚明了。不过，这些作者如今展示了CLC-ec1中的对应突变如何使得这种通道蛋白更难或更容易开放。为了展示CLC-ec1作为模型的相关性，他们证实，在一种名为CLC-7的人类CLC中，让通道开放的CLC-ec1突变极大地加速了它的通道开放。

这些作者表示，下一步将研究CLC的门控机制如何在细胞中受到正常调节和“调整”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Eva Fortea et al. Structural basis of pH-dependent activation in a CLC transporter. Nature Structural & Molecular Biology, 2024, doi:10.1038/s41594-023-01210-5.

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